中南大学揭示lincRNA新突变或为治疗骨质疏松的新靶点

高骨量（HBM）通常是由基因突变引起的，其机制尚不清楚。2019年6月13日，中南大学湘雅医院罗湘杭研究团队在The Journal of Experimental Medicine上在线发表了题为Krüppel-like factor 3 inhibition by mutated lncRNA Reg1cp results in human high bone mass syndrome的研究论文，该研究发现了一个与HBM相关的长非编码RNA Reg1cp的新突变，并揭示该突变参与了HBM的发病机制，为治疗骨质疏松提供了一个新的靶点，为治疗骨质疏松提供了新的思路和方向。

骨骼是哺乳动物中最复杂的组织之一，在成年后不断进行整形、重塑和修复，为整个身体提供重要器官的保护和支撑。骨的结构和功能由骨吸收和形成之间的平衡来维持。骨质疏松症的特点是骨骼组织更加脆弱，这通常反映了骨吸收超过骨形成的骨重塑失衡。随着人口的逐渐老龄化，骨质疏松症已经成为一个医学和社会经济问题。

然而，目前大多数骨质疏松症的治疗方案都有限制和副作用，影响长期用药和患者依从性。成骨细胞或破骨细胞调节紊乱也会导致骨异常积聚，如骨硬化，根据其致病因素可分为后天或遗传性。遗传性骨硬化包括骨质疏松和高骨量（HBM）。骨质疏松症是一种罕见的遗传性疾病，包括骨吸收减少。HBM导致骨形成增加，导致骨密度异常升高。许多研究表明，骨代谢调节剂的突变是HBM的遗传决定因素。Boyden等人（2002）对一个HBM家系进行遗传和生化分析，并检测到编码低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP 5）基因的增益功能突变。明确HBM发病过程中影响骨重构失衡的途径，可为骨质疏松的治疗靶点的确定提供依据。

组织中形成的专门血管参与形成决定祖细胞命运的特定微环境。CD31hiEMCNhi血管位于生后长骨的干骺端和内膜，被确认为骨骼系统中耦合和成骨的特异性血管。然而，CD31hiEMCNhi血管的丰度在老化过程中显著下降。在先前的研究中，研究证明诱导CD31hiEMCNhi血管可以防止骨质疏松症中的骨丢失。血管生成结合成骨在骨代谢中起着重要作用，可能成为治疗低骨量疾病的新靶点。

在本研究中，研究人员发现了一个与HBM相关的长非编码RNA Reg1cp的新突变。随后对1465例中国人的骨密度进行了分析，发现杂合子Reg1cp个体的骨密度高于WT Reg1cp个体。突变型Reg1cp促进骨髓CD 31 hiEmcnhi内皮细胞的形成，促进成骨过程中的血管生成。突变体Reg1cp直接与Krüppel样因子3（KLF 3）结合，抑制其活性。在内皮细胞中缺失Klf 3的小鼠，CD31hiEmcnhi血管丰富，骨量增加。值得注意的是，研究人员还发现了一种天然化合物，麦冬草素D，作为KLF 3抑制剂。麦冬草素D可增加CD31hiEmcnhi血管的丰度和骨形成。该研究发现揭示了IncRNA Reg1cp的一个特殊突变，该突变参与了HBM的发病机制，为治疗骨质疏松提供了一个新的靶点。

关于骨质疏松

骨质疏松即骨质疏松症，是多种原因引起的一组骨病，骨组织有正常的钙化，钙盐与基质呈正常比例，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。骨质疏松症可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。以骨骼疼痛、易于骨折为特征。